胰腺癌因其极高的致死率和极低的生存率，被称为“癌中之王”。近年来，抗体偶联药物（ADC）在肿瘤治疗中展现出巨大潜力，但其临床疗效常因肿瘤异质性和药物穿透能力不足而受限。构建兼具精准识别、高效杀伤肿瘤细胞，且最大限度保护正常组织的创新药物，已成为胰腺癌治疗领域的关键突破口。
针对这一挑战，夏宁邵、罗文新团队依托纳米抗体工程化技术平台，成功开发出一种新型双抗ADC药物B6ADC。该药物可同时靶向TROP2和c-Met两种肿瘤抗原，在胰腺癌及多种实体瘤模型中均展现出卓越的抗肿瘤活性。TROP2和c-Met均为肿瘤相关抗原，在胰腺癌、肺癌、乳腺癌等多种实体瘤中呈广泛高表达状态。研究团队通过公共数据库分析和组织芯片验证证实，两者在肿瘤组织中常呈现共同高表达，而在正常组织中表达几乎互不重叠，为双靶点治疗奠定了理想的理论基础。基于这一发现，团队借助纳米抗体技术，成功构建可同时结合TROP2和c-Met的双特异性抗体B6HCAb-1，并将其与强效微管蛋白抑制剂MMAE偶联，获得B6ADC。该分子不仅保留了对抗原的高亲和力，并展现出优异的肿瘤组织穿透能力和细胞内化活性。体外实验显示，B6ADC在多种TROP2/c-Met表达水平不同的肿瘤细胞系中均表现出pM级的强效杀伤活性，而对正常细胞毒性极低，展现出宽广的治疗窗口。
在细胞系来源移植瘤（CDX）、患者来源移植瘤（PDX）和原位瘤等多种胰腺癌小鼠模型中，B6ADC均表现出显著优于临床药物联合治疗的抗肿瘤效果。值得关注的是，单次低剂量（2.2 mg/kg）给药即可完全清除大体积肿瘤，疗效显著优于已上市的TROP2 ADC药物戈沙妥珠单抗（Sacituzumab Govitecan）和c-Met ADC药物维特立妥珠单抗（Teliso-V）的联合用药方案。此外，B6ADC在肺腺癌、乳腺癌、结直肠癌等多种TROP2/c-Met表达阳性的肿瘤中，同样展现出广谱抗肿瘤活性。进一步机制研究表明，B6ADC可在肿瘤部位特异性释放MMAE，有效诱导肿瘤细胞凋亡，同时触发“旁观者效应”，显著增强了对异质性肿瘤的杀伤能力。在TROP2或c-Met人源化转基因小鼠模型中，B6ADC的治疗指数（TI）高达20~30，远高于传统抗肿瘤药物（通常为2~10），充分印证了其高效低毒的核心特性，具备良好的临床转化潜力。
图 B6ADC的分子设计策略、作用机制与临床前药效活性
综上所述，该研究基于纳米抗体技术构建了一款靶向TROP2和c-Met的双抗ADC药物——B6ADC。该药物集高效杀伤、低毒副作用和精准靶向于一体，不仅突破了肿瘤异质性带来的疗效瓶颈，显著提升药物在肿瘤组织中的富集与穿透效率，更实现了在极低剂量下单次给药即可实现肿瘤根除，展现出作为下一代高效ADC药物的巨大转化潜力，有望为胰腺癌及其他TROP2/c-Met表达阳性的恶性肿瘤患者提供一种创新治疗策略。
近日该研究成果以题为“A bispecific nanobody‒drug conjugate targeting TROP2 and c-Met for low-concentration, single-dose treatment of pancreatic cancer”的研究论文在线发表于Cell子刊Cell Reports Medicine。实验室宁文静、刘涵、曾弘烨、秦晓静为该论文的共同第一作者。实验室夏宁邵、罗文新、刘雪、陈远志为该论文的共同通讯作者。该研究得到国家自然科学基金、福建省科技计划项目、中央高校基本科研业务费专项资金、传染病疫苗研发全国重点实验室开放课题和翔安实验室科技项目支持。
文章链接：
https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(26)00105-9
