上尿路上皮癌(UTUC)包括输尿管癌（UUC）和肾盂癌（RPUC），在临床上相对罕见，仅占尿路上皮癌(UCs)的约5%-10%，90%-95%的UCs发生在膀胱(UCB)。因此，对于UTUC患者的临床诊断是根据UCB的治疗效果来推断的。UTUC的分子发病机制尚不清楚，也没有有用的生物标志物可用于准确的诊断和分类，只能通过一些侵入式手术，如计算机断层尿路造影、逆行肾盂造影或输尿管镜检查以明确诊断，但这些方法都无法用于UTUC的早期诊断以及疾病生存评估，常延误患者的诊治。因此，迫切需要筛选高灵敏度和特异度的标志物，以实现对UTUC的早期诊断和临床监测的目的。

近日，复旦大学的科学家们在《Cell Reports Medicine》期刊上发表题为“Plasma proteomic profiling discovers molecular features associated with upper tract urothelial carcinoma”的研究文章。该研究通过收集362份UTUC患者的血浆样本以及239份健康对照血浆样本，进行蛋白质组学检测分析，通过综合分析这组组织-血浆蛋白质组学特征，描绘了UTUC的血浆蛋白质组学图谱，并阐述了相关特征，该图谱能够用于识别高危和预后不良的UTUC患者。此外，还建立了一个能够预测UTUC患者预后的疾病进展预测模型。该研究通过血浆蛋白质组、尿液蛋白质组和外泌体囊泡蛋白质组，并整合了组织蛋白质组的结果进行多重比较分析，为上尿路上皮癌的准确诊断和药物治疗工作提供了重要建议。

该研究共收集362例UTUC患者的血浆样本，其中包括163例RPUC、170例UUC和29例合并2类癌症的患者，239例健康对照血浆样本进行质谱检测。在UTUC和健康对照样本中均出现的有近2000个蛋白，其中有550个蛋白具有显著差异。通过探索血浆效应蛋白，通过监督分析进行血浆蛋白的筛选，最终获得了21个符合标准的蛋白，其中有9个是癌症相关蛋白，对这21个蛋白进行交叉验证发现AUC可达0.942。不仅如此，科学家们通过对UTUC的血浆蛋白以及组织蛋白进行对比分析，证实UTUC组织与血浆中的蛋白表达呈现显著的正相关关系。进一步对UUC以及RPUC的血浆样本所得到的蛋白标志物分析发现，在375个表达上调的蛋白中有24个蛋白与预后相关。科学家还从60个血浆样本中分离细胞外囊泡进行蛋白质组学研究，在血浆和细胞外囊泡中均表达上调的有18个蛋白，9个蛋白表达下调。除此之外，科学家们还收集了109例非肌肉浸润性UTUCs（NMI-UTUC）和242例肌肉浸润性UTUCs（MI-UTUC）的队列样本，通过质谱分析得到了42个差异蛋白，对这42个差异蛋白与组织-血浆蛋白进行对比分析，得到了一个12个蛋白质组合的数据集，采用逻辑回归识别区分NMI-UTUC和MIUTUCs的蛋白子集，其AUC可达0.8。为了评估每个标志物与肿瘤进展是否有关，科学家们建立了一个进展时钟模型，筛选与UTUC生存相关的标志物，通过构建单变量Cox风险模型来筛选与无进展风险（PFS）显著相关的蛋白。从上述获得的标志物中得到了10个与PFS高度相关的蛋白，利用多变量Cox比例风险回归模型建立了PFS评分，通过对PFS评分的进展时钟工作特征分析，在患病后的1年、3年和5年的AUC分别为0.742、0.816和0.877。

该研究基于血浆的蛋白质组学发展为临床转化和应用提供了巨大的可能性，通过整合组织-血浆蛋白质组学方法来推断识别肌肉侵袭性UTUC患者的特征蛋白。构建了一个蛋白分类器，成功建立了能够预测UTUC患者无进展生存的进展时钟。由于血浆检测能够提供更加便捷的检测手段，因此，这对UTUC患者的早期诊断、长期监测的精准医疗、改善当前的临床实践等具有广泛应用前景。

论文链接：

Plasma proteomic profiling discovers molecular features associated with upper tract urothelial carcinoma: Cell Reports Medicine

注：此研究成果摘自《Cell Reports Medicine》杂志，文章内容并不代表本网站的观点和和立场，仅供参考。