特发性肺动脉高压（Idiopathic pulmonary arterial hypertension , IPAH）属于WHO第1.1类肺动脉高压，是指一种原因不明、以肺动脉血管进行性闭塞和重构为特征的罕见、进行性、致命性疾病。它直接导致肺血管阻力进行性升高，最终引发右心衰竭甚至死亡。目前，IPAH确诊需依赖右心导管检查等有创操作，而常用的非侵入性指标如NT-proBNP等缺乏疾病特异性。因此，临床亟需一种高灵敏度、高特异性的非侵入性生物标志物，以实现IPAH的早期诊断、精准风险分层和疾病进展监测。

近日，加利福尼亚大学Patricia A. Thistlethwaite团队在《Nature Medicine》上发表了研究论文“The NOTCH3 extracellular domain is a serum biomarker for pulmonary arterial hypertension ”。该研究表明NOTCH3蛋白的胞外结构域（NOTCH3-ECD）作为一种新型血清生物标志物，在IPAH的诊断、疾病严重程度评估及预后预测方面表现出卓越性能。

NOTCH3 是一种主要在肺小动脉平滑肌细胞中表达的受体。在 IPAH患者中，NOTCH3信号通路被过度激活，导致NOTCH3被切割为细胞内结构域与细胞外结构域（NOTCH3-ECD），在动物模型中，抑制NOTCH3信号可逆转肺动脉高压，提示其在该病中的核心作用。该研究假设，NOTCH3在IPAH中被过度激活，其裂解产物NOTCH3-ECD可能被释放到血液循环中，成为一种非侵入性、特异性强的生物标志物。

为验证这一假设，研究团队在不同地区（圣地亚哥、菲尼克斯、波士顿）纳入了341名IPAH患者和376名健康对照者。结果显示：IPAH患者血清NOTCH3-ECD水平（19.9±5.5 ng/mL）显著高于健康对照（10.5±1.9 ng/mL），以13.0 ng/mL为截断值， AUC高达0.96，灵敏度为90%，特异性达93%，诊断性能卓越。研究还发现该指标与疾病严重程度高度相关，其与平均肺动脉压、肺血管阻力、右心房压力、三尖瓣反流速度等血流动力学指标呈强正相关，与6分钟步行距离（运动能力）呈负相关。此外在为期3年的随访中，NOTCH3-ECD水平高于诊断截断值的IPAH患者，死亡风险是低于截断值患者的3.3倍。多因素分析显示，NOTCH3-ECD每升高3 ng/mL，3年死亡风险增加18%，该指标具有强大的预后预测价值。研究表明NOTCH3-ECD的升高是具有高度特异性，在WHO第2-5类肺动脉高压、其他类型PAH（如遗传性PAH）、已知表达NOTCH3的血管炎或恶性肿瘤患者中，其水平均未显著升高。最后，研究者在一项为期6年的前瞻性队列研究中（100名初治IPAH患者），使用该指标监测疾病进展：NOTCH3-ECD能准确诊断初治患者（AUC=0.95），IPAH患者的血清NOTCH3-ECD水平随着时间推移显著上升，并与血流动力学恶化和运动能力下降同步，证实了其作为疾病活动度监测指标的潜力。

该研究首次证实，通过简单的血液检测定量血清NOTCH3-ECD，即可实现对IPAH的高精度诊断、无创的风险评估及动态病情监测。这一发现有望彻底改变IPAH的临床管理格局，推动早期干预和个体化治疗，最终改善患者预后。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41591-025-04134-3#Sec29

注：此研究成果摘自《Nature Medicine》杂志，文章内容并不代表本网站的观点和和立场，仅供参考。