额颞叶变性（Frontotemporal lobar degeneration, FTLD）是导致额颞叶痴呆（FTD）的主要病理基础，根据脑内异常聚集的蛋白不同，主要分为FTLD-TDP（TDP-43蛋白病理）和FTLD-Tau（tau蛋白病理）两大亚型。两种亚型的临床症状高度重叠，目前尚缺乏可靠的、可在生前应用的体液生物标志物。绝大多数患者仅在死后尸检才能明确病理类型，导致精准靶向TDP-43或tau蛋白的临床试验难以招募合适人群，严重阻碍了FTLD精准医疗的发展。因此，临床亟需一种可靠的生物标志物，以实现FTLD的生前病理分型、疾病进展监测和预后判断。

近日，荷兰阿姆斯特丹大学医学中心Charlotte E. Teunissen团队联合多国研究者在《Nature Medicine》上发表了研究论文“An acetylated Tau-174 CSF biomarker discriminates between TDP-43 and tau pathology in patients with frontotemporal lobar degeneration”。该研究表明，脑脊液（CSF）中赖氨酸174位点乙酰化的tau蛋白（AcTau174）作为一种新型生物标志物，在区分FTLD-TDP与FTLD-Tau、评估疾病严重程度及预测认知功能下降方面表现出卓越性能。

Tau蛋白是一种微管相关蛋白，其翻译后修饰（尤其是乙酰化）在神经退行性疾病中发挥关键作用。既往研究发现，tau蛋白在K174位点的乙酰化可抑制其降解，促进病理聚集。研究团队推测，不同FTLD亚型中tau乙酰化模式存在差异，可能成为反映潜在病理特征的生物标志物。为验证这一假设，研究团队首先在阿姆斯特丹痴呆队列（ADC，n=513）中开展检测，并在UPenn、SPIN及FTD-RisC等多个独立验证队列中进行了验证。结果显示：FTLD-TDP患者CSF AcTau174浓度（中位数479 fg/mL）较对照组（83.7 fg/mL）升高5.7倍，较FTLD-Tau组（138 fg/mL）升高3.5倍。在区分FTLD-TDP与FTLD-Tau时，AcTau174的曲线下面积（AUC）达0.83，显著优于传统的CSF pTau181（AUC 0.59）、总tau（AUC 0.70）及神经丝轻链（AUC 0.57）。研究还发现，CSF AcTau174浓度与疾病严重程度密切相关：基线AcTau174水平越高，患者后续MMSE（简易精神状态检查）评分下降速率越快，提示其强大的预后预测价值。

该研究进一步探索为什么CSF中FTLD-TDP组的AcTau174更高。免疫组化染色显示，FTLD-Tau和AD患者脑内不溶性AcTau174聚集体染色强烈，而FTLD-TDP患者脑内染色反而较弱。然而，在可溶性脑组织匀浆中，FTLD-TDP样本的AcTau174浓度高于FTLD-Tau样本，这一趋势与脑脊液发现一致。研究者提出，在FTLD-TDP中，TDP-43病理可能通过调控乙酰转移酶或去乙酰酶，促进tau蛋白的可溶性乙酰化并释放至脑脊液；而在tau蛋白病中，AcTau174更倾向于被螯合于不溶性聚集体内，导致脑脊液中浓度相对较低。

该研究首次证实，通过脑脊液检测定量AcTau174，即可在患者生前实现FTLD-TDP与FTLD-Tau的高精度分型，并为疾病进展和认知功能下降提供独立的预后信息。这一发现有望突破当前FTLD临床试验中病理分型诊断困难的瓶颈，推动针对TDP-43或tau蛋白的特异性治疗药物的研发，并为患者个体化管理和早期干预提供重要的生物标志物工具。

论文链接： https://www.nature.com/articles/s41591-026-04341-6

注：此研究成果摘自《Nature Medicine》杂志，文章内容并不代表本网站的观点和和立场，仅供参考。