帕金森病（PD）、多系统萎缩（MSA）和进行性核上性麻痹（PSP）是常见的神经退行性帕金森综合征，早期临床表现高度重叠，鉴别诊断困难。三种疾病的核心病理机制不同，PD和MSA由α-突触核蛋白（α-Syn）异常聚集驱动，PSP则由4重复tau蛋白（4R-tau）聚集驱动。随着靶向特定蛋白的疾病修饰疗法不断涌现，早期精准的病理分型诊断需求日益迫切。目前，单一生物标志物难以兼顾灵敏度与特异度，且部分患者存在多种病理蛋白共聚集，进一步增加了诊断复杂性，亟需开发多维度整合的新策略。

近日，多伦多大学神经退行性疾病研究中心在《Nature Medicine》期刊上发表了题为“A multimodal biomarker strategy to enhance diagnostic precision in neurodegenerative parkinsonism”的文章，首次对同一部位皮肤活检样本中的α-Syn和4R-tau采用种子扩增检测（SAA），并与血清神经丝轻链蛋白（NfL）联合应用，构建了一套微创、可推广的多模态诊断策略，为帕金森综合征的生物学分型诊断提供了新工具。

研究团队首先在166例受试者的发现队列中建立了皮肤α-Syn SAA、皮肤4R-tau SAA和血清NfL三项检测方法，并在独立的外部验证队列（63例）中验证了结果的可重复性。结果显示，α-Syn SAA对突触核蛋白病的敏感性达87%，但约23%的PSP患者也呈阳性，提示存在α-Syn共病理；4R-tau SAA诊断PSP的敏感性和特异性分别为88%和94%；血清NfL则以29.97 pg/mL为界值，能够有效区分MSA与PD，曲线下面积达0.972。研究进一步将三项指标整合至逻辑回归模型，结果显示整合模型对PD、MSA和PSP的诊断曲线下面积分别达0.961、0.904和0.970，显著优于任一单一标志物。值得注意的是，约四分之一的PSP患者α-Syn SAA阳性，这部分患者病程更短、进展速度更快，提示存在更具侵袭性的生物学亚型。11例尸检病理验证进一步证实，皮肤SAA检测结果与脑组织病理诊断高度一致，其中一例生前双阳性PSP患者的尸检确认了极早期α-Syn共病理。该策略的优势在于微创性与可推广性，皮肤活检仅需3mm打孔采样，联合常规抽血即可完成，避免了腰椎穿刺的创伤与操作门槛；且该检测技术对设备要求较低，具备在各级医疗机构推广的潜力。

该研究将皮肤α-Syn SAA、4R-tau SAA与血清NfL联合应用，为帕金森综合征的精准鉴别诊断提供了微创、可推广的新方案。此外，研究揭示的PSP内部生物学亚型为临床试验患者分层提供了重要依据。未来，这一多模态策略或可在早期诊断、预后判断和疾病修饰疗法筛选中提供参考，推动帕金森综合征向基于生物标志物的精准诊疗方向发展。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41591-026-04398-3

注：此研究成果摘自《Nature Medicine》杂志，文章内容不代表本网站的观点和立场，仅供参考。