肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic lateral sclerosis, ALS）是一种以运动神经元进行性退变为特征的致死性神经退行性疾病，患者从症状出现至死亡的中位生存期仅为2至5年。约10%的ALS由SOD1、C9orf72等基因的致病性突变驱动。难以预测携带致病基因的人何时会“临床转化”（即从无症状转为有症状）是ALS预防研究的一大瓶颈。尽管血液神经丝轻链（NfL）已被证实可在转化前6-12月内升高，但其预测窗口短，无法满足中期至长期预测的现实需求。因此，亟需一种能够全面捕捉ALS前驱期分子动态、精准预测转化事件及其时程的新型检测范式。

近日，美国迈阿密大学Michael Benatar团队联合多国研究者在《Nature Medicine》上发表了研究论文“Longitudinal plasma proteomics predict phenoconversion to clinically manifest ALS”。该研究基于迄今最大规模的ALS转化者纵向血浆蛋白质组学队列，系统绘制了从基因阳性无症状期至临床表型转化的蛋白动态演化图谱，并开发出一套兼具转化事件预测与时程估算功能的多蛋白风险评分工具，其综合性能全面超越现有最优单指标NfL。

研究团队首先对来自迈阿密大学发现队列的516份血浆样本进行了Olink Explore HT高通量蛋白质组学检测，样本构成包括33名转化者（纵向血浆样本，从无症状进展为确诊ALS者）、10名症状前携带者、35例已确诊ALS患者及59名健康对照。通过差异表达分析、纵向轨迹建模、时间-事件Cox回归、基于逻辑回归的转化事件预测及截断回归时程估算五步递进策略，研究团队鉴定出137种在确诊ALS与健康对照间差异表达的血浆蛋白（105种上调、32种下调），上调最显著的蛋白并非神经元特异性标志物，而主要富集于骨骼肌结构组分（如MYH1、MYL3、TTN等），下调蛋白则富集于细胞外基质通路。这一发现提示，ALS在血浆蛋白层面的分子表征不局限于神经轴突损伤信号，而是广泛涉及运动神经元丢失所引发的远端骨骼肌失神经萎缩、代偿性合成代谢及细胞外基质重塑等系统性病理过程，血浆蛋白质组学能够在临床症状出现前数年即捕捉到运动神经元进行性丢失在远端靶器官（骨骼肌）引发的分子级联反应。

进一步研究团队从跨时间窗预测模型中筛选出19种蛋白构成核心panel（含NEFL、DUSP29、CALCA、NEB、MYL11、NOS1等）。在转化事件预测效能方面，该19蛋白panel在0.5年、1年、2年、3年及5年五个预测时间窗上的AUC分别达到0.945、0.963、0.939、0.903及0.897，DUSP29与CALCA在中期至长期预测中发挥不可替代的作用，而目前使用的NfL单指标在所有时间窗的AUC仅介于0.67至0.82之间。在转化时程估算方面，基于19蛋白panel预测值与实际观察值之间的Pearson相关系数为0.79，平均绝对误差（MAE）为1.62年，显著优于NfL单指标（r=0.48，MAE=2.37年）。在独立UK Biobank外部验证队列（n=52488，其中转化者231例）中，多蛋白panel在时程估算方面仍一致优于NfL单指标（15蛋白panel MAE=2.75年 vs NfL MAE=3.61年）。

该研究首次通过大规模纵向血浆蛋白质组学数据，系统绘制了ALS从基因确诊至临床转化的全病程蛋白动态图谱，并开发了一套兼具转化事件预测与时程估算功能的19蛋白核心panel。该panel在0.5至5年时间窗内均展现出高稳健性预测效能，且时程估算的平均误差已压缩至1.6年，显著优于NfL单指标。该panel中骨骼肌相关蛋白占比较高，提示ALS前驱期以远端靶器官病理改变为主；其时程估算能力可为预防性试验的入组筛选、随访时长及样本量计算提供定量依据。该研究为ALS从症状驱动向分子预警的预防策略转变提供了可量化的生物标志物支撑。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41591-026-04528-x

注：此研究成果摘自《Nature Medicine》杂志，文章内容并不代表本网站的观点和立场，仅供参考。