三阴性乳腺癌是乳腺癌中最具侵袭性的亚型，因肿瘤细胞表面缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）三种常见的治疗靶点，导致靶向治疗手段有限，患者复发率和死亡率居高不下。因此，研发高灵敏度的早期诊断与精准监测技术，对改善三阴性乳腺癌患者的预后具有重要意义。液体活检是一种微创的肿瘤检测技术，通过检测血液中的循环肿瘤细胞（CTCs）或肿瘤来源的小细胞外囊泡（sEVs）等，有望实现肿瘤的早期诊断、疗效监测和复发预警。但CTCs在血液中数量极其稀少，每毫升血液中仅有数个至数十个，而肿瘤来源的sEVs则混杂在大量正常细胞释放的囊泡中，且现有检测方法存在灵敏度低、特异性差、操作繁琐等瓶颈，严重制约了液体活检在临床的推广应用。

近日，东京大学研究团队在《Nature Biomedical Engineering》期刊上发表了题为“Super homotypic targeting by surface engineering of extracellular vesicles”的文章，提出了一种名为“超同型靶向”的创新策略，通过镧系金属离子对sEV表面进行工程化改造，将同源细胞与sEV之间的亲和力提升超过25倍，从而在复杂血液环境中实现三阴性乳腺癌相关标志物的超灵敏、高特异性检测。

该研究设计了一种双金属配合物，包括TCE（TDA‑Co‑Eu）和TCT（TDA‑Co‑Tb）。癌细胞表面普遍高表达唾液酸（SA）分子，这两种配合物能够特异性识别并结合SA，同时将镧系金属离子（Eu³⁺/Tb³⁺）携带至目标表面。每个金属离子可以同时结合多个SA分子，这种多价作用极大增强了sEVs与同源肿瘤细胞之间的亲和力。基于这一原理，研究团队开发了两种检测器件。其一为sEV检测器，以三阴性乳腺癌细胞系MDA-MB-436作为捕获细胞，将待测血清中的sEVs经TCE处理后与捕获细胞混合孵育。利用超同型靶向效应，该方法可在3小时内从大量干扰囊泡中特异性富集肿瘤来源的sEVs，结合成像流式细胞术进行计数，检测限低至每毫升血清约63个sEVs，ROC曲线下面积达0.98，相比传统方法实现了检测灵敏度的数量级提升。其二为CTC检测器，将装载了信号前体物HAL并经Tb³⁺修饰的sEVs作为探针，通过“超同型靶向”特异性识别血液中的三阴性乳腺癌来源的CTCs，随后裂解细胞释放HAL，HAL进入大量报告细胞后转化为荧光物质原卟啉IX，实现信号指数级放大，可在19毫升全血中检出单个CTC样细胞。研究团队在荷瘤小鼠模型和13例三阴性乳腺癌患者临床样本中验证了上述检测器的性能，结果显示其能清晰区分健康与患病个体，并能有效监测紫杉醇化疗的治疗反应。

该研究将“同型靶向”这一天然生物学现象工程化为高效的液体活检工具，为三阴性乳腺癌的早期诊断、疗效评估和复发监测提供了全新的路径，有望推动液体活检技术向更高灵敏度、更强特异性的方向发展。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41551-026-01743-2

注：此研究成果摘自《Nature Biomedical Engineering》杂志，文章内容不代表本网站的观点和立场，仅供参考。