癌症相关生物标志物的准确识别，是液体活检与辅助诊断的重要基础。血液中的蛋白质和核酸能够提供不同层面的疾病信息，但单一标志物在患者与健康人群之间可能存在信号重叠，限制诊断的准确性。生物化学突触能够将分子识别转化为兴奋性或抑制性电信号，为多维生物信息处理提供了启发。然而，如何让人工离子器件在生物分子的触发下产生方向相反的电导变化，并将这些信号用于疾病判断，仍是一项挑战。
中国地质大学（武汉）、华中科技大学同济医学院附属协和医院、中国科学院过程工程研究所等单位的研究团队在《Nature Communications》发表了题为“Angstrom-fluidic chemical synapses for accurate cancer diagnosis”的文章，开发了一种整合捕获DNA的埃尺度流体化学突触（angstrom-fluidic chemical synapse，AFCS）。研究人员利用氧化石墨烯膜外表面的特异性分子识别，调控膜内埃尺度通道中的离子传输，再结合神经网络分析前列腺癌相关蛋白质与核酸标志物，为多标志物联合诊断建立了一条从分子识别到疾病分类的技术路径。
AFCS的工作过程主要包括三个环节。首先，研究人员以层状氧化石墨烯膜为基础，构建有效水合高度约为8.3 Å的离子通道，并在膜外表面修饰能够识别不同靶标的DNA探针。随后，当特定生物标志物与探针结合时，膜外表面的空间电荷分布发生变化，形成方向不同的局部阳离子浓度梯度，驱动阳离子流入或流出膜内通道，进而改变离子电导。最后，系统将这些电导变化转化为兴奋性或抑制性信号，并利用不同标志物的联合特征进行分类。由于识别反应主要发生在膜外表面，DNA修饰后膜内通道高度基本保持不变，使分子识别与受限离子传输能够相互耦合。
这一平台的关键特点是能够产生双向响应。在研究采用的条件下，带正电的前列腺特异性抗原（PSA）与适配体结合后，削弱膜表面的负电荷效应，促使膜内阳离子减少，表现为电导下降的抑制态；带负电的前列腺癌抗原3相关RNA（PCA3 RNA）和miRNA-198与互补探针结合后，则增强表面空间电荷效应，促进阳离子富集，表现为电导上升的兴奋态。实验结果与粗粒化Poisson–Nernst–Planck模型计算相互印证，说明这种变化主要来自离子载流子密度的调节，而不需要通过改变通道几何尺寸来实现。这里的“兴奋”和“抑制”是对器件电导响应的仿生描述。
在分析性能方面，该平台对PSA的检出限达到0.1 ng/mL，对核酸标志物达到皮摩尔级检测灵敏度，并可在20分钟内完成信号读取。研究还报告了超过14天的储存稳定性和5.3%的批间变异系数。在血清环境以及存在过量非互补DNA干扰时，器件仍保持较稳定的响应，显示出一定的抗基质干扰能力。临床样本初步分析纳入25例前列腺癌患者与10例年龄匹配的健康对照：患者样本在PSA器件上主要产生抑制性响应，在PCA3和miRNA-198器件上主要产生兴奋性响应。不过，单一标志物仍存在个体差异和组间重叠，提示需要联合多种信号提高分类能力。
为进一步整合不同标志物的信息，研究人员将三种器件的响应输入神经网络。在包含52例前列腺癌患者和23例健康个体的75例训练队列中，三标志物联合分析的受试者工作特征曲线下面积（AUC）达到1.000，高于单独使用PSA、PCA3和miRNA-198时的0.903、0.916和0.864，也高于两两组合时的0.952至0.962。研究在该队列中报告了100%的准确率、灵敏度、特异度和精确率。这些结果表明，将蛋白质和不同类型RNA的互补信息共同纳入分析，有助于弥补单一标志物的不足。
在后续验证中，研究人员将确定的标志物权重用于30例独立样本，包括20例前列腺癌患者和10例健康个体，分类准确率达到100%。因此，论文所述105例回顾性分析由75例训练样本和30例独立验证样本组成，并非105例均为独立测试。随后，研究在10例未知样本中开展前瞻性双盲验证，沿用预先确定的权重和6.3%的分类阈值，正确识别出7例前列腺癌患者和3例健康个体，结果与临床诊断一致。需要注意，这些100%的结果反映的是本研究有限样本中的表现，尚不能直接推断其在人群筛查中的准确率；更大规模、多中心以及包含良性前列腺疾病等临床鉴别人群的验证仍然必要。
该研究将膜外表面分子识别、埃尺度受限离子传输与机器学习分析相结合，使不同生物标志物能够转化为方向可区分的离子电信号，并在前列腺癌样本分类中展示了多标志物联合分析的潜力。其意义不仅在于获得较高的研究队列分类性能，也在于提出了一种利用界面电荷调控膜内离子传输的仿生传感思路，为后续发展人工化学突触、生物分子信息处理和辅助诊断平台提供了参考。
论文链接：
https://doi.org/10.1038/s41467-026-76214-y
注：此研究成果摘自《Nature Communications》杂志，文章内容不代表本网站的观点和立场，仅供参考。
